革新胃癌一线治疗格局，BMS、默沙东、百济神州、再鼎医药等公司正在中国研发！

来源：医药观澜 2021-05-07

4月19日，百时美施贵宝（BMS）宣布，其重磅PD-1抑制剂欧狄沃（opdivo，nivolumab）成为全球首个获监管机构批准的胃癌一线免疫治疗药物。昨日，安进（Amgen）公司又宣布其创新胃癌一线疗法FGFR2b抗体bemarituzumab获FDA突破性疗法认定。这两项重要进展也意味着，胃癌一线治疗的格局有望迎来重大革新。

在过去几十年里，化疗是大部分晚期胃癌患者一线治疗的首要选择。然而化疗的治疗效果有限，晚期或转移性胃癌患者的5年生存率只有5%。因此，许多生物医药公司都在研究能为晚期或转移性胃癌患者提供生存获益的创新疗法，既有BMS、默沙东（MSD）、安斯泰来（Astellas）等全球性医药公司大力研发，也有百济神州、再鼎医药等中国创新药企参与。本文中，我们将介绍部分备受关注的胃癌一线在研疗法及其在中国的研究进展。

BMS：胃癌一线治疗中国亚组结果已公布

由BMS公司开发的opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗）是一款靶向PD-1的单克隆抗体。它通过抑制PD-1免疫检查点蛋白介导的信号通路，增强T淋巴细胞的抗癌免疫反应，从而抑制肿瘤的生长。去年3月，该产品已在中国获批成为首个胃癌免疫疗法，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。此次Opdivo在美国获批与化疗联用，作为治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部（GEJ）癌和食管腺癌的一线疗法，该药因此成为FDA批准的首款一线治疗胃癌的免疫疗法。

值得一提的是，支持FDA批准Opdivo为胃癌一线治疗的关键性3期研究CheckMate-649，也在近期公布了中国亚组结果。数据显示，在中国人群中，与单独化疗相比，Opdivo联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌，取得了具有临床意义的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）获益。无论PD-L1表达阳性且联合阳性评分（CPS）≥5、CPS≥1的患者，还是所有随机人群，均观察到OS及 PFS获益。BMS曾在新闻稿指出，在涵盖中国大陆患者的胃癌及胃食管连接部癌免疫治疗临床研究中，CheckMate -649研究是首个取得阳性结果的一线治疗3期研究。

默沙东：针对HER2阴性胃癌的3期临床正在进行

Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）是默沙东公司开发的重磅PD-1抑制剂，它已经获得FDA批准，作为三线疗法治疗复发性PD-L1阳性胃癌或胃食管连接部腺癌患者。在今年1月美国临床肿瘤学会-胃肠道癌专题讨论会（ASCO-GI）公布的研究显示，Keytruda与化疗联用一线治疗HER2阴性胃癌患者达到72.7%的缓解率，中位无进展生存期为7.6个月，中位总生存期为15.8个月。另一项单臂2期临床试验则表明，Keytruda和卫材公司（Eisai）酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼联用，可作为一线或二线疗法治疗晚期胃癌患者。

目前，默沙东已经启动随机、双盲、全球性3期临床试验KEYNOTE-859，以检验Keytruda与化疗联用，一线治疗HER2阴性晚期胃癌患者的疗效。根据ClinicalTrials.gov网站信息，该研究正在北京、福建、广东等中国多地招募受试者。值得一提的是，大约80%的胃癌是HER2阴性，对于这类癌患者来说，长期以来的一线疗法仍然是与上世纪90年代相同的全身性化疗，治疗选择非常有限。

百济神州：年中启动HER2双抗关键性临床

ZW25（zanidatamab）是百济神州于2018年以超4亿美元从Zymeworks公司引进的一款靶向HER2的双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能，以增进在患者中的抗肿瘤活性。FDA曾授予该在研药治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，以及一线治疗胃食管腺癌的快速通道资格。

在今年1月ASCO-GI上，Zymeworks公布了zanidatamab单药或与化疗结合，在治疗经治胃食管腺癌患者的1期临床中获得积极结果。Zymeworks公司曾表示，将与百济神州合作，在今年年中启动一项关键性临床试验，检验zanidatamab与化疗，以及百济神州开发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗联用，一线治疗HER2阳性胃食管腺癌患者的疗效。

再鼎医药：今年启动FGFR2b单抗胃癌3期关键研究

在昨日获得FDA突破性疗法认定的bemarituzumab，是由Five Prime Therapeutics公司开发的一款潜在“first-in-class”的FGFR2b单克隆抗体，再鼎医药已经获得这款创新疗法在大中华区的开发权益。今年3月，安进宣布将以约19亿美元收购Five Prime公司，囊获后者包括bemarituzumab在内的创新肿瘤学管线。bemarituzumab具有双重作用机制，不但可以通过与FGFR2b结合，阻断其介导的生长因子的信号传导，而且可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤癌细胞。

此前，bemarituzumab已在一线治疗晚期胃癌或胃食管连接部癌患者的2期临床试验中与化疗联用获得积极结果，将这些患者的死亡风险降低42%。此外，治疗组的全部三个疗效终点（PFS、OS及ORR）均达到预先设定的统计学显著性。根据再鼎医药上个月发布的2020年报，bemarituzumab今年预期里程碑事件有：与合作伙伴Five Prime公司携手启动针对胃癌的3期关键研究，启动针对胃癌的3期关键研究及针对其它FGFR2b阳性肿瘤的临床开发。

安斯泰来：CLDN 18.2抗体正在中国开展胃癌一线3期研究

IMAB362（zolbetuximab）是Ganymed公司开发的一款靶向CLDN 18.2蛋白的抗体，安斯泰来于2016年以14亿美元收购Ganymed公司，成功将zolbetuximab收入麾下。此前，zolbetuximab已在治疗胃癌患者的2期临床试验中获积极数据，与化疗联用可将患者的中位总生存期从8.4个月提高到了13.2个月；在CLDN 18.2水平高表达的患者，患者的中位总生存期更是从9个月提高到了16.7个月。该结果曾发表在2018年ASCO年会上，并让CLDN 18.2这一靶点备受关注。

ClinicalTrials.gov网站显示，一项zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗CLDN 18.2阳性、HER2阴性局部进展不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌的多中心、3期临床研究正在进行中，该研究也正在北京、合肥、厦门等多个中国城市招募受试者。在中国，zolbetuximab已获批开展临床，拟联合以铂类和氟尿嘧啶类为基础的化疗，用于局部晚期不可切除或转移性、CLDN 18.2阳性和HER2阴性的成人胃和胃食管交界腺癌患者的一线治疗。

小结

胃癌是全球常见癌症，也是重要的癌症死亡原因。胃癌定义较为广泛，包括形成于胃和食管交界处的胃食管连接部癌在内的多种癌症均可被归属于胃癌。由于众多胃癌患者会因病情恶化而无法耐受后续治疗，一线治疗往往是胃或胃食管连接部癌患者取得疗效的最佳机会。

从目前胃癌一线疗法全球在研管线来看，除了PD-1抑制剂外，靶向HER2的双特异性抗体、FGFR2b单克隆抗体、CLDN 18.2抗体等候选产品也在临床研究中取得不错的成果，且大多数已进入后期开发阶段。这些在研创新疗法有望推动胃癌治疗的进步，并全面革新中国晚期胃癌一线治疗的格局。

随着Opdivo在美国获批，更多胃癌患者将在一线治疗中获益于创新疗法。我们也期待这些创新产品在临床研究中进展顺利，早日造福更多胃癌患者。

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